全景式图谱解码肝癌诊治新策略

　　我国是肝癌大国。数据显示，肝癌是我国发病率第四位、死亡率第二位的恶性肿瘤，全球每年超过一半的新发和死亡肝癌病例都发生在中国。值得注意的是，乙肝病毒（HBV）感染是导致中国肝癌发生的最主要原因，其中约85%的肝癌患者携带HBV。

　　不久前，中国科学家绘制出目前全球最大规模的全景式肝癌队列多维蛋白组学图谱，完整揭示了中国HBV相关的肝癌人群与西方国家肝癌人群突变频谱的显著差别，全面解析了肝癌的发生和发展机制。

　　该研究由复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队、中科院药物所周虎研究员团队、中科院生化与细胞所高大明研究员团队、美国“登月计划”临床蛋白质组肿瘤分析协作组与至本医疗科技合作完成，相关论文近日在线发表于《细胞》杂志。

　　分子分型指导精准治疗

　　肝癌是全球第四大癌症杀手，其中肝细胞癌约占原发性肝脏恶性肿瘤的85%~90%，最主要的病因就是HBV和丙肝病毒（HCV）的慢性感染以及酗酒和代谢综合征。

　　实际上，肝癌的发生发展是一个非常复杂的生物学过程，受到机体的系统性调控。基因突变会对HBV相关肝癌的表型产生怎样的影响，这方面的研究报道目前仍然较少。

　　《中国科学报》从复旦大学附属中山医院获悉，中国科学家团队利用159例手术切除的肝癌样本，全面检测和分析了基因突变谱、拷贝数变异、表达谱、蛋白质组及磷酸化蛋白质组，通过关联分析与生物学实验，全面解析了肝癌分子特征和发生发展的机制。

　　“本项研究发现，HBV相关的中国肝细胞癌与西方国家肝细胞癌在突变谱方面存在显著差异。”论文通讯作者之一高大明告诉《中国科学报》，与肝癌发生发展密切相关的几个重要基因，如AXIN1、TSC2、SMARCA2等，在中国HBV肝癌队列中的突变频率显著高于西方国家HBV肝癌队列，而CTNNB1、ARID1A等基因的突变频率则显著低于西方国家HBV肝癌队列。

　　高大明还指出，目前很多治疗肝癌的方法在杀死癌细胞的同时，也会大大损伤患者的肝功能，导致患者最后死于肝功能衰竭。复发率较高也是目前肝癌治疗中亟待解决的问题之一。另外，临床针对肝癌的分型主要是表象分型，即肿瘤大小、数量等，专家们常常发现，大的肿瘤未必疗效不好，小的肿瘤也不一定治疗更乐观。

　　而此次研究根据蛋白质组数据将HBV相关的肝癌分为三个亚型，即代谢驱动型、微环境失调型和增殖驱动型，这三个亚型患者的临床预后和潜在治疗靶点显著不同。其中，代谢驱动型疗效最乐观，增殖驱动型疗效最不理想，预后也最差。而且，这种分子分型的预后价值甚至超过了临床上常用的TNM（T是原发灶，N是淋巴结，M是远处转移）分期。

　　“这也提示了对肝癌进行分子分型，并针对其分型进行个性化治疗的重要性。”高大明说。同时，通过对这三个亚型的进一步研究，科学家还鉴定出两个与预后显著相关的蛋白质PYCR2和ADH1A。进一步的生化实验验证了PYCR2和ADH1A的表达与肝癌病人的预后紧密相关，这提示了其作为肝癌临床分子标志物的潜在价值。

　　“厘清这些差异，为我国肝癌病人治疗时的精准分型、个体化治疗和预后判断提供了新思路，也对我国肝癌药物的自主研发具有重要的指导意义。”高大明说。

　　马兜铃酸突变“指纹”明显

　　马兜铃酸曾在肝癌领域长期引发广泛关注及争议，其在2012年就被世界卫生组织列为I类致癌物。而在此次我国肝癌突变谱里，含有马兜铃酸诱导的基因突变“指纹”相当明显。

　　研究发现，35%的肝癌样本中含有马兜铃酸诱导的基因突变“指纹”，同时，蛋白质组数据也检测到了由马兜铃酸基因突变“指纹”编码的变异蛋白。而且，马兜铃酸的突变“指纹”与肿瘤突变负荷增高、肿瘤新抗原和肿瘤微环境免疫耐受等临床指标显著相关。

　　樊嘉强调，我国相当一部分乙肝患者曾接受过中医药治疗，中药的不当使用与肝癌的发生发展具有一定的相关性。考虑到马兜铃酸的肝癌致癌作用，他建议在临床上应谨慎使用含有马兜铃酸的中草药。

　　研究还发现，肝癌mRNA表达和蛋白表达的相关性仅为0.54，约20%蛋白质对基因拷贝数变异产生了显著“对冲效应”。肝脏是人体最主要的代谢器官，担负着生物转化、合成、解毒等重要功能。周虎介绍，该研究系统提示了代谢异常在肝癌发生发展中的重要作用，发现代谢相关蛋白质的变化是肝癌和非肝癌组织最大的差异，并与有/无“门静脉癌栓”这一肝癌特殊临床特征密切相关。

　　另外，研究人员通过深入分析染色体拷贝数变异，揭示染色体4q和16q的缺失会通过反式效应影响细胞周期相关蛋白，并促进肝癌的发生发展。这些也都提示了免疫治疗可能会对该类肝癌患者产生潜在的临床价值。同时，也充分反映利用中国人肝癌数据开展临床转化研究的重要性。

　　在高大明看来，围绕免疫治疗等新型疗法进行个性化诊治的探索，可能是目前攻克癌症比较容易取得实效的方向。从长远看，深入理解肝癌发生发展的分子机制，开发新的靶向药物和早诊标志物可能是彻底攻克肝癌的必由之路。

　　多维组学弥补单一组学不足

　　最后，该研究还系统地揭示了代谢异常在肝癌发生发展中的重要作用。研究人员发现，80.3%的肝脏特异性的蛋白质在肿瘤中表达下调，主要参与糖异生、解毒和尿素—氨代谢等肝脏特异性的代谢通路，而胆固醇代谢的关键酶和谷氨酰胺代谢相关蛋白在肿瘤中表达上调。这些数据揭示在感染HBV的原发性肝癌（HCC）肿瘤中，肝脏特异性的功能发生代谢重编程。

　　该研究还从多组学层次系统性阐释了各种细胞代谢和信号通路在肝癌中的变化趋势，其中糖酵解和脂肪酸代谢在癌中整体上调，胆汁酸代谢整体下调。作为肝癌最常见的突变基因之一，CTNNB1突变型和野生型肝癌之间的蛋白质和磷酸化差异主要聚集于代谢通路。

　　分析发现，果糖二磷酸醛缩酶A（ALDOA）的磷酸化与CTNNB1突变相关。机制研究表明，ALDOA磷酸化可以增强肝癌细胞的糖代谢，进而促进肝癌的生长成瘤，且ALDOA的活性对于CTNNB1突变的肝癌细胞的增殖非常重要。因此，专家们认为，靶向调控代谢通路在肝癌防治中或将发挥重要的作用。

　　“多维组学的优势和意义，在于它可以全面地获取肿瘤不同维度的信息，利用组学间的交叉互补，探索彼此之间的内在关联，在很大程度上弥补了单一组学的不足。”至本医疗科技计算肿瘤学部副总裁施巍炜表示，该公司在这个项目中承担了肝癌多维基因蛋白质组数据的主要生物信息分析和肝癌临床样本病理部分的工作。他们希望未来能为每一位癌症病人提供全面、准确的分子水平信息，推动癌症治疗的革新。

　　据悉，该研究也是国际首次按照最高标准对乙肝相关肝癌的大队列临床样本进行的全景式多层次分析，不仅有新的生物学意义的发现，而且产生的高质量大数据将为广大肝癌基础与临床研究者提供支持，从而有力推动肝癌研究领域的发展。

　　相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.08.052

　　作者：李惠钰

　　来源：中国科学报 2019年10月28日

　　http://news.sciencenet.cn/sbhtmlnews/2019/10/350590.shtm

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